曲阜师范魏伟教授和中科院西北高原生物所岳会兰课题组Green Chem.：可见光驱动单质硫参与的多组分反应构建烷基硫代磷酸酯

导语

烷基硫代磷酸酯由于其特殊的生物活性和理化性质被广泛应用于医药、农药以及有机合成等领域。传统合成方法一直遭受金属污染、恶臭硫源、高温以及官能团兼容性差等条件的限制。近日，曲阜师范大学魏伟教授和中科院西北高原生物所岳会兰课题组合作开发了一种在温和条件下利用可见光驱动廉价无臭单质硫参与的多组分串联反应合成烷基硫代磷酸酯的方法，相关成果以“Visible-light-driven multicomponent reactions to access S-alkyl phosphorothioates using elemental sulfur as the sulfur source”为题发表在Green Chemistry上（2022, 24, 4915–4920，DOI: 10.1039/D2GC00903J）。

前沿科研成果

可见光驱动单质硫参与的多组分反应构建烷基硫代磷酸酯

硫代磷酸酯是一类具有重要价值的含硫有机磷分子。例如，异稻瘟净（硫代磷酸酯类化合物）具有较好的杀虫和杀菌活性, 是一种在农业上广泛使用的杀菌剂。传统合成硫代磷酸酯的方法，通常采用硫酚/硫醇与(RO)₂P(O)X的取代反应或预先制备的RSX与(RO)₂P(O)H的缩合反应。但这两类反应存在着原子利用率低、官能团兼容性差、使用化学量氯化试剂等问题。因此，研究人员发展了其它一些可替换的合成方法，包括：（1）氢-亚磷酸酯与硫醇/酚交叉偶联构建硫代磷酸酯；（2）氢-亚磷酸酯与双硫化合物交叉偶联合成硫代磷酸酯；（3）氢-亚磷酸酯与磺酸类化合物交叉偶联合成硫代磷酸酯反应。上述方法虽具有良好的原子经济性，但大多使用恶臭的硫酚/硫醇或者需要额外步骤制备磺酸类化合物作为原料，有些需要惰性气体保护，操作步骤繁琐。近年来，硫单质被逐渐用于硫代磷酸酯的合成，然而，目前的合成工艺仍存在使用有毒或昂贵的金属催化剂、高温、安全性差、环境污染严重等问题。开发温和、高效、无金属且环境友好的方法仍然是一个巨大的挑战。曲阜师范大学魏伟教授和中科院西北高原生物所岳会兰研究员课题组发展了一种可见光驱动下单质硫作为无臭硫源与α-重氮酯和亚磷酸酯进行多组分串联反应合成多种烷基硫代磷酸酯的方法。
首先，作者以α-重氮酯1a、单质硫2a和亚磷酸二乙酯3a作为原料，对反应条件进行了优化。经过光催化剂、溶剂、碱、光源、光源强度、温度、底物比例等因数的筛选，最终发现最佳反应条件为：室温，3W蓝色LED灯为光源，DBU为碱，无需光催化剂。当四氢呋喃为溶剂时，四氢呋喃开环偶联的四组分烷基硫代磷酸酯5a可获得90%产率（图1）。当使用1,4二氧六环为溶剂时，三组分烷基硫代磷酸酯4a可以获得77%产率（图1）。

图1. 反应最优条件（来源：Green Chemistry）

在最佳反应条件下，作者首先探索了四组分反应的底物范围（图2）。α-重氮酯芳环的邻、间和对位上带有吸电子或给电子基团可以得到较好产率的目标产物。多种官能团如卤素、氰基、硝基、酯基等在此反应中都有很好耐受性。进一步，考察了酯基取代基对该反应的影响，发现α-重氮酯酯基中含乙基、异丁基、苄基、异丙基、烯丙基或者更长碳链等基团时都能很好地适应该反应条件得到相应硫代磷酸烷基酯。除亚磷酸二乙酯之外，不同取代基的亚磷酸酯例如亚磷酸二甲酯、亚磷酸二丁酯、亚磷酸二异丙酯、亚磷酸二苯酯和亚磷酸二苄酯都可以很好兼容该反应。最后，进一步考察了其它环醚对该反应的普适性，发现当反应在四氢吡喃、2, 5-二氢呋喃和1, 4-二氧六环等其他环醚，以低至中等收率得到相应四组分产物。

图2. 四组分底物普适性研究（来源：Green Chemistry）

随后，作者又在1,4-二氧六环中考察了三组分烷基硫代磷酸酯的底物普适性。如图3所示，单质硫和磷酸二乙酯与各种芳基取代的α-重氮酯反应良好，以55%-77%收率获得相应产物4a-4h。一系列含不同取代基如苄基、异戊基、异丙基、乙基和烯丙基等取代的α-重氮酯也能以中等至良好的产率得到三组分产物。此外，磷酸二烷基酯如亚磷酸二苄酯、亚磷酸二异丙酯和亚磷酸二丁酯也都可以很好兼容该反应体系。

图3. 三组分底物普适性研究（来源：Green Chemistry）

为了研究该反应的机理，作者进行了若干控制实验。在碱DBU的存在下，单质硫与亚磷酸二乙酯反应可以形成硫代磷酸6a（图4a）。进一步，当硫代磷酸6a与α-重氮酯1a分别在THF或1,4-二氧六环中进行反应时，相应产物5a和4a分别获得了87%和67%的产率。以上结果表明硫代磷酸可能是该多组分反应中的关键中间体（图4b）。随后，作者还进行了自由基抑制实验，在反应体系中加入1当量的TEMPO，反应并没有受到抑制，相应的产物4a和5a仍然获得良好的收率（图4c）。这一结果表明反应可能不涉及自由基历程。另外，on/off光开关实验的结果表明，持续的可见光照射是促使反应进行的必要条件。

图4. 机理探究实验（来源：Green Chemistry）

基于一系列控制实验和相关文献报道，作者提出了可能的反应路径。首先，α-重氮酯在可见光照射下分解得到卡宾中间体8。同时, 单质硫2与亚磷酸酯3作用形成硫代磷酸6，其被DBU进一步去质子化得到硫负离子7。然后，在1,4-二氧六环体系中，硫负离子7捕获卡宾中间体8形成碳负离子中间体9。随后，9的质子化产生烷基硫代磷酸酯4。当THF用作反应溶剂时，卡宾中间体8将被THF 迅速捕获，得到氧叶立德中间体10。中间体10被硫负离子7亲核进攻得到中间体11。最后，中间体11的快速质子化得到目标产物5。

图5. 反应机理（来源：Green Chemistry）

总结：作者开发了一种简便、绿色的可见光促进单质硫参与的多组分反应合成烷基硫代磷酸酯的方法。通过简单地改变反应溶剂，可以选择性获得α-重氮酯、单质硫和亚磷酸酯参与的三组分或四组分偶联产物。该策略符合绿色化学理念，具有能源清洁、原料廉价易得、反应条件温和、无金属污染、官能团兼容性好等优点。
相关研究成果发表于Green Chem., 2022, 24, 4915–4920。曲师大研一学生曲城铭为文章第一作者，曲师大魏伟教授和中科院西北高原生物所岳会兰研究员为论文的共同通讯作者。相关工作得到了青海省国际合作专项2022-HZ-813和山东省自然科学基金的资助。

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通讯作者简介

魏伟，曲阜师范大学教授，硕士生导师，山东省”青创科技计划“团队学术带头人。2005年获聊城大学学士学位，2008年获四川大学硕士学位，2012年获中科院成都生物研究所博士学位。2012年加入曲阜师范大学。2016-2017年加拿大麦吉尔大学绿色化学博士后研究（合作导师：李朝军教授）。近年来，一直致力于绿色合成化学和药物化学方面的研究工作，获得山东省自然科学奖二等奖1项，山东省高校科学技术奖一、二、三等奖各1项。授权国家发明专利9项。目前在Angew. Chem. Int. Ed、Chemical Science、Green Chemistry等国际期刊上发表第一或通讯作者SCI论文70余篇，总被引用4000余次。 岳会兰，中国科学院西北高原生物研究所副研究员，硕士生导师，德国马克斯普朗克煤炭研究所访问学者，青海省藏药研究重点实验室主任。主要从事药物化学及药理活性研究。先后主持国家自然基金、中科院联合专项、西部之光等国家及省部级项目。以第一作者或通讯作者在Green Chem.、Org. Lett.、J. Agric. Food Chem.、Food Chem.、J. Ethnopharmacol.等国际高影响力期刊上发表SCI论文40余篇，第一完成人授权发明专利7件，转移转化3件。2018年，被认定为青海省自然科学与工程技术学科带头人，2019年入选中国科学院“西部之光”青年学者A类。2020年获首届青海省青年科技奖。

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